人类对白血病的确切原因至今不太明确，但许多因素被任为与白血病的发生有关，主要包括病毒、遗传、放射、化学毒物或药物等因素，而且可能是综合性因素。
病毒：已经证实鸡、小鼠、猫、牛和长臂猿等动物的自发性白血病组织中可分离出白血病病毒，该病毒为一种C型逆转录病毒。人类白血病的病毒病因研究已有数十年历史，但至今只有成人T细胞白血病肯定是由LT细胞白血病病毒-1（HTLV-1）引起的。HTLV-1具有传染性，可通过性交和输血传播，也可通过乳汁母婴传播。
放射：电离辐射有治白血病作用比较肯定，起作用与放射剂量大小和照射部位有关。一次大剂量或多次小剂量照射均有可能导致白血病的。全身照射特别是骨髓受到照射，可致骨髓抑制和免疫抑制，照射后数月仍可观察到染色体的断裂和畸变，而后可诱发急性非淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病，其发病前常有一段骨髓移植期，其潜伏期约为2-16年或不足一年。诊断性照射是否会致白血病尚无确切根据，但孕妇胎内照射可增加出生后婴儿发生白血病的危险性。
化学物质及毒物：苯的致病作用比较肯定，所致白血病以急性粒细胞白血病、红白血病和慢性粒细胞白血病为主。烷化剂和细胞毒药物可致继发性白血病。肿瘤或结缔组织病化疗后引起的继发性白血病既第二肿瘤，以及性非淋巴细胞白血病为主，且发病前常有一个全血细胞减少期。治疗银屑病药物乙双吗啉、乙亚胺、双酮嗪都是机枪的致染色体畸变物质可引起继发性白血病，类型以急性早幼粒细胞白血病为主，多在服药后1-7年发病。
遗传因素：某些白血病发病与遗传因素有关。单卵双胞胎如一人患白血病，另一人患白血病的机会为百分之20.少数白血病有家族性，家族性白血病占白血病病例总数的百分之七。还偶见先天性白血病。某些遗传性疾病也常伴较高的白血病发病率，包括Down、Bloom、Klinefelter、Fanconi和Wiskott Aldrich等综合征，这些遗传性疾病多具有染色体畸变和断裂。